Un Point sur la chloroquine

Cet article est rédigé dans un contexte un peu particulier, pour tout dire assez dramatique : après un premier malade déclaré le 17 novembre 2019¹Josephine Ma, 13 mars 2020. « Coronavirus: China’s first confirmed Covid-19 case traced back to November 17 », South China Morning Post. Texte en anglais. Disponible en ligne., une pandémie²Organisation mondiale de la santé (OMS), 11 mars 2020. Allocution liminaire du Directeur général de l’OMS lors ‎du point presse sur la COVID-19, OMS. Disponible en ligne. de Covid-19 s’est répandue à travers le Monde, provoquant notamment le confinement de la population française à partir du 17 mars 2020 à 12 h. Ces lignes sont rédigées en France, dans ce contexte de confinement. Par ailleurs, la gravité de la pandémie a conduit un regroupement de médiateurs scientifiques à se coordonner pour lancer le 14 mars 2020 à 18 h un message de prévention auquel je me suis associé.

Avant le confinement, le 25 février 2020, l’IHU Méditerranée-infection a diffusé une vidéo déclarant qu’une molécule dérivée de la quinine, la chloroquine, constitue un traitement efficace contre la Covid-19 :

Ceci a été le point de départ d’une importante médiatisation de la chloroquine et d’un autre dérivé de la quinine, l’hydroxychloroquine. Cette médiatisation étant extrêmement problématique, j’aimerais vous donner quelques indications plus claires. Cet article va surtout être l’occasion de vous renvoyer vers des sources fiables, parce que l’on voit beaucoup d’avis – qui n’ont, pour être franc, pas d’intérêt – et trop peu de faits. Pourtant, ces faits existent. Cet article ne sera donc pas un article d’opinion, mais ne s’intéressera qu’aux faits.

Organisation de ce document

Comme usuellement dans ce journal, suivant une habitude universitaire, les références des publications imprimées sont indiquées en notes de bas de page. Pour cet article, j’ai pu donner des liens menant à des versions en ligne de toutes ces références et je vous invite fortement à les consulter. Globalement, les notes de bas de page servent à structurer les informations, mais ne constituent en aucune manière de l’information secondaire. Comme de coutume sur Internet, les sources publiées sur des sites web sont présentées sous forme d’hyperliens dans le texte. Ces sources sont également importantes.

Une version en PDF à imprimer de cet article est disponible. Une version audio (avec une voix un peu robotique) est également disponible.

Comprendre la méthodologie des essais cliniques

Si malheureusement les cas graves de la Covid-19 nécessitent une prise en charge lourde, ce sont d’ailleurs ces cas qui mettent les hôpitaux sous tension, l’infection est généralement bénigne et dans plus de 80 % des cas la guérison est spontanée. Dès lors, une question vitale est celle de savoir comment déterminer qu’un médicament est efficace. Par exemple, si un patient guérit de la maladie et en imaginant que, tant qu’il était malade, il a mangé tous les jours des salsifis au beurre, comment déterminer si ce plat a eut un quelconque rôle dans la guérison du patient ?

Soit dit en passant, je pense que vous l’avez deviné : si j’ai choisi cet exemple, c’est parce qu’il n’y a aucun élément indiquant que les salsifis puissent constituer un remède à la maladie. Ça va sans le dire, mais ça va mieux en le disant : il y a déjà eu trop d’annonces prématurées concernant cette pandémie, n’en ajoutons pas.

Comment dépasse-t-on le stade de l’anecdote pour déterminer que l’on a bien mis en évidence un traitement ? Également, il y a un autre point important à prendre en compte.

Un problème depuis longtemps identifié

Dans le tome I, premier livre, au chapitre XXI, de ses Essais, Michel de Montaigne rapporte le cas d’un marchand de Toulouse malade de la pierre (désormais nommée colique néphrétique) auquel un apothicaire administrait régulièrement des clystères. Cependant, ce dernier ne lui injectait en réalité rien du tout³Michel de Montaigne, 1580. Essais, Simon Millanges éditeur, Bordeaux, Royaume de France. Disponible en ligne.. Au demeurant, ces pseudo-clystères soulageaient bel et bien le patient, de sorte qu’un effet avait bien lieu.

On parle alors d’effets contextuels : un traitement ne se caractérise pas uniquement par son principe actif, mais également par tout son contexte, notamment les attentes du patient ainsi que celles du thérapeute. Ces effets contextuels sont variables, mais peuvent avoir une incidence assez spectaculaire et il ne s’agit pas d’une forme d’illusion, encore moins d’un problème mental : le contexte a clairement une part dans un traitement, à tel point que dans certains cas le principe actif lui-même n’a pas d’effet supplémentaire.

Palier ce problème

Dès lors, simplement tester un traitement en l’administrant à un patient, en lui indiquant que l’on a de bons espoirs quant à ce traitement et en constatant que son état s’améliore, ne permet pas de déterminer si effectivement le principe actif apporte quelque chose de plus que les effets contextuels.

Pour remédier à cela, on compare les patients traités avec le nouveau traitement à un groupe qui ne l’est pas, que l’on nomme groupe de contrôle. Cependant, le contexte peut diverger, puisque dans un cas les patients reçoivent un médicament et pas dans l’autre, de sorte que les effets contextuels vont varier. Pour corriger ce problème, on réalise sur le groupe de contrôle un traitement en tout point identique, notamment par la forme, la couleur et l’odeur – à celui testé, mais pour lequel il n’y a pas de principe actif. On parle alors de placebo et de test contre placebo.

Cependant, selon que l’on indique aux patients qu’ils reçoivent un médicament en test ou bien un placebo, leurs attentes ne seront pas les mêmes, ce qui fait que là encore, le contexte diverge. Les patients testés ne sont donc pas informés s’ils se voient administrer le principe actif ou bien le placebo : on parle de simple aveugle.

Toutefois, le contexte n’est toujours pas identique : si la personne qui administre le traitement sait s’il s’agit ou non du placebo, ses attentes ne sont pas les mêmes et son attitude est différente, même involontairement. En conséquence, le soignant ne doit pas savoir lui non plus s’il administre le principe actif ou le placebo : on parle alors de double aveugle.

Si désormais le contexte est bien le même dans tous les cas, il reste un dernier problème à régler. En effet, on comprend bien que si, par exemple, un groupe est constitué essentiellement de champions olympiques tandis que l’autre est composé de personnes âgées, les tests seront biaisés. Pour éviter ce problème, il faut avoir un nombre important de sujets et les répartir de manière à ce les deux groupes soient comparables. Cet objectif est atteint en réalisant cette répartition de manière aléatoire, tout en s’assurant que statistiquement les caractéristiques des deux groupes soient équivalentes. On parle alors de test randomisé, de l’anglais « random » signifiant « hasard ».

Une nécessaire prudence

Pour bien discerner quels sont les effets spécifiques d’un principe actif, il est donc nécessaire de réaliser des essais randomisés en doubles aveugles contre placebo ou contre traitement de référence. Bien entendu, il existe une procédure en cas d’aggravation de la santé d’un patient participant aux essais, mais le principe global est bien celui expliqué.

Contrairement à ce qu’on entend dire, une situation d’urgence ne peut jamais justifier de s’affranchir d’une méthodologie rigoureuse : un principe actif peut parfaitement ne pas soigner, voir aggraver la santé du patient. Cela a d’ailleurs déjà été le cas pour la chloroquine lorsqu’elle a été testée contre le chikungunya⁴Franck Touret et Xavier de Lamballerie, 2020. « Of Chloroquine and COVID-19 », Antiviral Research 177. Texte en anglais. DOI : 10.1016/j.antiviral.2020.104762. Au-delà du chikungunya, après des tests in vitro encourageants, la chloroquine s’est déjà avérée inutilisable in vivo dans le cas de la dengue, d’Ebola, du SRAS-3 et du VIH, entre autres.

Or, la chloroquine peut provoquer des problèmes cardiaques, parfois mortels, ainsi que d’autres effets indésirables. Ce n’est pas une substance à utiliser avec légèreté. En particulier, la marge de manœuvre qu’elle laisse est très faible, car la dose thérapeutique se situe à 20 mg / kg de masse corporelle en moyenne, pour une dose toxique à 30 mg / kg et mortelle à 40 mg / kg. Également, sa demi-vie est très longue, c’est-à-dire qu’elle mettra un temps important à totalement disparaître de l’organisme.

Avant de lancer un traitement, il est donc nécessaire de bien déterminer les bénéfices qu’il apporte réellement, contre les risques qu’il fait courir : c’est ce qu’on appelle la balance bénéfice-risque, laquelle ne peut être évaluée qu’à l’aide d’une méthodologie rigoureuse. Il est bien trop dangereux d’administrer des substances actives sans avoir bien déterminé quelles peuvent en être les conséquences.

Une première étude peu concluante

Peu après son annonce, l’IHU Méditerranée-infection a publié une étude sur un essai portant sur l’hydroxychloroquine comme traitement de la Covid-19⁵Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuang Hoang, Line Meddeb, Morgane Mailhe, Barbara Doudier, Johan Courjon, Valérie Giordanengo, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Philippe Colson, Eric Chabrière, Bernard La Scola, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui et Didier Raoult, 2020. « Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial », International Journal of Antimicrobial Agents. Texte en anglais. DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949, en l’appliquant sur des patients présentant plutôt des symptômes légers. J’invite tous les lecteurs à la consulter car cela permet au moins de se rendre compte de ce qui s’y trouve et de ce qui ne s’y trouve pas.

Le standard en science est de discuter les travaux des uns et des autres. Cela permet d’une part la diffusion de nouveaux résultats, mais également de faciliter la recherche d’erreur. L’apparition d’Internet a d’ailleurs amplifié l’efficacité de ce processus de commentaires. Suite à la mise à disposition de cette étude, les spécialistes du sujet l’ont donc immédiatement commenté, notamment en utilisant la plateforme spécialisée Pubpeer. Encore une fois, je vous invite à consulter cette discussion. Entre autres, vous pourrez constater que, contrairement à ce qu’on entend dire, il n’y est pas question de l’apparence physique de Didier Raoult, de sa personnalité, ni de savoir s’il est à l’intérieur ou à l’extérieur du système. Il n’y est question que de la méthodologie et de la qualité statistique de cette publication.

Soit dit en passant, remarquons qu’il est contradictoire de dire d’une part que Didier Raoult est directeur d’unité et un grand professeur admiré par ses pairs et d’autre part prétendre qu’il ne fait pas partie du système. Si Didier Raoult est bien le spécialiste de renommée internationale que décrit Didier Raoult⁶Il convient notamment de regarder avec attention le nom de l’auteur de l’article au sujet de Didier Raoult publié le 3 janvier 2019 sur la plateforme de blog Club Mediapart. alors il fait intégralement partie du système. De toute façon, sa personne n’a aucun intérêt en l’espèce. Tout ce qui compte, ce sont les résultats. Il ne sera donc plus question de lui dans la suite de cet article.

Justement, l’analyse de la publication montre que l’étude de l’IHU Méditerranée-infection n’est pas significative. Voici les éléments les plus essentiels :

• L’étude n’est pas randomisée en double aveugle contre placebo : un groupe de patients atteint de la Covid-19 a été traité avec un mélange d’hydoxychloroquine et d’azithromycine (un antibiotique) à l’IHU Méditerranée-infection, puis les données obtenues ont été comparées à celles obtenus auprès de patients traités dans un autre établissement et n’ayant reçu ni hydroxychloroquine, ni azithromycine, la méthode de sélection de ses patients étant peu clair.
• L’étude porte sur un faible nombre de sujets, à savoir 26. Parmi ces sujets, 6 (soit 23 % de l’effectif initial) ont été exclus de l’étude. Parmi ceux-ci, deux ont arrêté le traitement ou quitté l’hôpital avant la fin du suivi, ce qui change les caractéristiques statistiques du groupe, d’autant plus que la cohorte contenait peu de patient à l’origine (on parle de biais d’attrition). Trois ont été transférés vers une unité de soins intensifs. Enfin, un est décédé. Les résultats sont d’autant plus positifs que les cas décevants, qui ici appartenaient tous au groupe traité par l’IHU Méditerranée-infection, ont été retirés de l’étude.
• Le test utilisé déclare plusieurs patients positifs à la Covid-19 un jour, négatifs quelques jours plus tard puis, encore un peu plus tard, de nouveau positifs. C’est un problème que l’on rencontre avec la maladie Covid-19 : la charge virale présente dans le nasopharynx évolue dans le temps et il n’est pas rare qu’elle soit indétectable dans la phase d’aggravation de la maladie. De nombreuses personnes sont négatives dans les jours précédents leur décès, ce qui a d’ailleurs été le cas de la personne traitée par l’IHU Méditerranée-infection et décédée durant cette étude. Dans tous les cas, ne se référer qu’à la charge virale nasopharyngée pour conclure à une rémission est largement critiquable.
• Le groupe traité à la chloroquine est comparés à un groupe de 16 personnes suivis dans un autre établissement, sans aucune garantie que les protocoles permettant d’évaluer la charge virale soient les mêmes ou soient menés de la même manière.

Clairement, cette étude ne permet aucune conclusion quant à l’efficacité du traitement.

Pour une analyse plus en profondeur de cet article, vous pouvez consulter le site Biostatistics: The Good, the Bad and the Ugly.

Une deuxième étude pas plus concluante

Le 27 mars 2020, l’IHU Méditerranée-infection a diffusé une version préparatoire d’un article qui détaille non pas des essais cliniques, mais une observation de 80 cas de patients atteints de Covid-19, une fois de plus présentant plutôt des symptômes légers, traités avec un mélange d’hydroxychloroquine et d’azithromycine⁷Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, Jacques Sevestre, Morgane Maihle, Barbara Doudier, Camille Aubry, Sophie Amrane, Piseth Seng, Marie Hocquart, Julie Finance, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Andreas Stein, Matthieu Million, Philippe Colson, Bernard La Scola, Véronique Veit, Alexis Jacquier, Jean-Claude Deharo, Michel Drancourt, Pierre Edouard Fournier, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui et Didier Raoult, en préparation. « Hydroxychloroquine-Azithromycin and COVID-19 ». Texte en anglais. Disponible en ligne.. À ma connaissance, au 7 avril 2020, cet article n’a pas encore été soumis à une revue, ni sur un site de prépublication. Pour cette étude, il n’y avait pas non plus de groupe contrôle.

Parmi ces cas, 83 % étaient négatif au test de la Covid-19 après sept jours de traitement, 93 % étaient négatifs après huit jours.

Cependant, l’article ne détaille pas totalement sa méthodologie statistique. Par ailleurs, la méthode permettant de déclarer si les patients sont positifs ou non à la maladie change au cours de l’étude. En définitive, au vu de la population testée et en l’absence de groupe de contrôle, cette étude de cas ne permet toujours pas de conclure quant à l’efficacité du traitement.

Thibault Fiolet a publié une vidéo dans laquelle il analyse les deux études sur la chloroquine comme traitement de la Covid-19 publiées par l’IHU Méditerranée-infection. Il y parle également des autres pistes de traitements de la Covid-19. Également, Maxence Ouafik, spécialisé en sciences médicales, a mis a disposition une analyse de ces deux publications.

Une contre-étude pas plus significative

En réponse à ces deux études, une autre a également été mise à disposition le 30 mars 2020. Elle décrit le cas de 11 patients sévèrement atteints par la Covid-19⁸Jean-Michel Molina, Constance Delaugerre, Jerome Le Goff, Breno Mela-Lima, Diane Ponscarme, Lauriane Goldwirt et Nathalie de Castro, 2020. « No Evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection », Médecine et Maladies Infectieuses. Texte en anglais. DOI : 10.1016/j.medmal.2020.03.006. Une fois de plus, il ne s’agit pas d’un essai clinique et l’étude n’a été réalisée que sur une courte période (5 jours), le nombre de cas étant de toute façon trop faible pour qu’elle soit significative. Toutefois, l’étude conclue que le traitement à l’hydroxychloroquine n’apporte aucun bénéfice à des patients sévèrement atteints.

Mais que font les Chinois ?

Il est aussi question d’études chinoises explorant la piste de la chloroquine contre la Covid-19. Qu’en est-il ?

Les premières mentions de la piste de la chloroquine

On trouve bien deux publications indiquant que la piste de la chloroquine est encourageante. L’une sous forme de lettre⁹Jianjun Gao, Zhenxue Tian et Xu Yang, 2020. « Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies », BioScience Trends 14 (1), pp. 72 – 73. Texte en anglais. DOI : 10.5582/bst.2020.01047 ne fournissant pas de données et donc inexploitable, l’autre sous forme d’un article¹⁰Manli Wang, Ruiyuan Cao, Leike Zhang, Xinglou Yang, Jia Liu, Mingyue Xu, Zhengli Shi, Zhihong Hu, Wu Zhong et Gengfu Xiao, 2020. « Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro », Cell Research 30, pp. 269 – 271. Texte en anglais. DOI : 10.1038/s41422-020-0282-0 relatant des essais in vitro – or, comme nous l’avons vu, des résultats encourageant in vitro n’impliquent pas nécessairement que le traitement sera exploitable in vivo. Ceci est bien trop faible pour affirmer qu’un traitement a été trouvé.

Des études de cas

Cependant, on trouve des études chinoises de plus grande envergure, deux publiées dans The Lancet¹¹Chaolin Huang, Yeming Wang, Xingwang Li, Lili Ren, Jianping Zhao, Yi Hu, Li Zhang, Guohui Fan, Jiuyang Xu, Xiaoying Gu, Zhenshun Cheng, Ting Yu, Jiaan Xia, Yuan Wei, Wenjuan Wu, Xuelei Xie, Wen Yin, Hui Li, Min Liu, Yan Xiao, Hong Gao, Li Guo, Jungang Xie, Guangfa Wang, Rongmeng Jiang, Zhancheng Gao, Qi Jin, Jianwei Wang et Bin Cao, 2020. « Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China », The Lancet 395 (10 223), pp. 497 – 506. Texte en anglais. DOI : 10.1016/S0140-6736(20)30183-5 ¹²Nanshan Chen, Min Zhou, Xuan Dong, Jieming Qu, Fengyun Gong, Yang Han, Yang Qiu, Jingi Wang, Ying Liu, Yuan Wei, Jia’an Xia, Ting Yu, Xinxin Zhang et Li Zhang, 2020. « Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study », The Lancet 395 (10 223), pp. 507 – 513. Texte en anglais. DOI : 10.1016/S0140-6736(20)30211-7 et une dans The New England Journal of Medicine¹³Wei-jei Guan, Zheng-yi Ni, Yu Hu, Wen-hua Liang, Chun-quan Ou, Jian-xing He, Lei Liu, Hong Shan, Chun-Liang Lei, David S. C. Hui, Bin Du, Lan-juan Li, Guang Zeng, Kwok-Yung Yuen, Ru-chong Chen, Chun-li Tang, Tao Wang, Ping-yan Chen, Jie Xiang, Shi-yue Li, Jin-lin Wang, Zi-jing Liang, Yi-xiang Peng, Li Wei, Yong Liu, Ya-hua Hu, Peng Peng, Jian-ming Wang, Ji-yang Liu, Zhong Chen, Gang Li, Zhi-jian Zheng, Shao-qin Qiu, Jie Luo, Chang-jiang Ye, Shao-yong Zhu et Nan-shan Zhong, 2020. « Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China », New England Journal of Medicine. Texte en anglais. DOI : 10.1056/NEJMoa2002032. Ces articles décrivent la prise en charge de nombreux patients atteints de la Covid-19. Il s’agit d’études que l’on qualifie d’observatoires : contrairement aux essais cliniques, le propos n’est pas de tester un traitement, mais de décrire les symptômes et l’évolution de la maladie. Cela permet de mettre à disposition des informations précieuses pour le personnel soignant. Toutefois, une telle étude est insuffisante pour renseigner un traitement spécifique et de toute façon dans les études en question l’usage de la chloroquine est ponctuel.

L’exploration de la piste de la chloroquine

En revanche, il existe une étude chinoise indiquant qu’il n’y a pas de différence significative entre des patients atteints de la Covid-19 et traité à l’hydroxychloroquine comparativement aux patients ne suivant pas ce traitement¹⁴Chen Jun, Liu Danping, Liu Li, Liu Ping, Xu Qingnian, Xia Lu, Ling Yun, Huang Dan, Song Shuli, Zhang Dandan, Qian Zhiping, Li Tao, Shen Yinzhong et Lu Hongzhou, 2020. « A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19) », Journal of ZheJiang University (Medical Sciences) 49 (1). Texte en anglais. Disponible en ligne..

Finalement, les résultats d’un essai clinique de l’hydroxychloroquine ont bien été pré-publiées le 30 mars 2020¹⁵Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zuhang, Ben Hu et Zhan Zhang, en préparation. « Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial ». Texte en anglais. Medrxiv DOI: 10.1101/2020.03.22.20040758. Non expertisé.. Le protocole consiste en un suivi de 6 jours – en mesurant l’état des patients avant le traitement, puis après 5 jours de traitement – de l’impact de 400 mg d’hydroxychloroquine quotidien chez des patients présentant une pneumonie légère (avec toux et fièvre). Ceci doit permettre d’estimer l’efficacité d’un traitement à l’hydroxychloroquine sur l’amélioration des symptômes légers dans l’optique d’éviter leur aggravation et donc le passage en service de réanimation.

Même si cette étude prétend être en double aveugle contre placebo, ce n’est pas le cas : les deux groupes ont reçu les même soins à cette différence qu’un groupe a reçu en plus de la chloroquine, tandis que le groupe de contrôle n’a pas reçu de placebo. Il s’agit donc d’une étude ouverte. Par ailleurs, elle porte sur un échantillon assez faible, à savoir 31 sujets dans le groupe de contrôle et 31 dans le groupe traité à l’hydroxychloroquine. De plus, sa durée est plutôt courte, 6 jours donc, alors qu’il est aujourd’hui mis en évidence que l’évolution vers une forme grave est fréquence après 6 à 10 jours et ce malgré une fréquente amélioration clinique transitoire avant aggravation. Par ailleurs, les cas les plus graves – c’est-à-dire les cas nécessitants le plus un traitement dans la mesure où, on l’a vu, les cas bénins tendent à guérir spontanément – ont été exclus de l’étude : pendant la période d’inclusion dans l’étude 142 patients étaient confirmés comme atteints de la Covid-19 et la raison pour laquelle la cohorte a été réduite à 62 sujets n’est pas claire. En revanche, les effets secondaires ont été renseignés : deux cas peu grave de migraine et d’éruption cutanée.

Les résultats avancés par l’étude sont les suivants :

• réduction d’une journée de la durée moyenne de la fièvre – toutefois, dans le cadre de la Covid-19, ce critère n’est pas nécessairement cliniquement significatif ;
• réduction d’une journée de la durée moyenne de la toux ;
• légère amélioration de l’évolution de la pneumonie.

En plus des défauts méthodologiques déjà relevés, l’évolution des pneumonies a été suivie uniquement de manière radiographique et les autres critères possibles (gazométrie artérielle¹⁶L’analyse de la gazométrie artérielle est un examen très utilisé en pneumologie et en réanimation. Il consiste à détecter les gaz dissous dans le sang et permet d’évaluer la fonction respiratoire d’un patient. par exemple) n’ont pas été pris en compte. De plus, la méthodologie ne permet pas de tirer de conclusion sur l’impact de l’hydroxychloroquine sur la contagiosité des patients après le traitement. Par ailleurs, des facteurs de risques existant, tel que le tabagisme ou une grossesse, ne sont pas indiqués alors que ces derniers peuvent impacter les résultats ; on ne peut donc pas totalement s’assurer de l’homogénéité des deux groupes. D’ailleurs, l’étude ne porte que sur des patients relativement jeunes avec des symptômes légers alors qu’il aurait été intéressant de comparer les résultats avec ceux de patients plus âgés et plus gravement atteints, c’est-à-dire, une fois encore, ceux qui nécessitent le plus une prise en charge. En définitive, il est fortement probable que l’échantillon de l’étude ne soit pas représentatif. Enfin, le faible nombre de patients rend de toute façon difficile l’extrapolation des résultats à l’ensemble de la population.

En définitive, si cette étude conclue à une légère amélioration des symptômes, celle-ci est anecdotique et l’étude est faible d’un point de vue méthodologique et statistique. Par ailleurs, elle relève elle-même que la balance entre bénéfice (gain d’une journée sur certains symptômes) et risque (effets secondaires variables) reste peu claire.

Antoine Vanier, spécialisé en méthodologie clinique et biostatistique, a mis à disposition une analyse de cette étude¹⁷Antoine Vanier, 2020. Rapport interne sur la qualité méthodologique de l’étude « Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial », INSERM. Disponible en ligne..

Tout cela pris en compte, les études chinoises ne conduisent pas à être particulièrement optimiste quant à la piste de la chloroquine comme traitement de la Covid-19.

Une attitude rationnelle : la prudence

Un problème de méthodologie

Vous l’avez constaté : la plupart des études citées dans cet article ne sont pas concluantes. Il y a deux raisons majeures à cela.

La première, c’est que les publications scientifiques œuvrent à la communication entre les différentes équipes de chercheurs. Pour ces équipes, il est très utile de savoir quelles pistes sont explorées et si ces pistes semblent pouvoir se révéler fructueuses. Lorsqu’une équipe constate qu’une piste ne donne rien de bien probant, c’est une information utile pour les autres équipes travaillant sur le même sujet. En revanche, il convient de communiquer avec beaucoup de soin et de prudence sur de telles études lorsque l’on s’adresse à des non-spécialistes, ceci afin d’éviter les risques de confusion. Généralement, dans un tel contexte, il est même préférable de ne pas parler de ces études non-significatives, car pour quelqu’un ne travaillant pas sur le sujet elles n’apportent tout simplement pas d’information. En période de crise, où une mauvaise information peut avoir de très mauvaises conséquences, il convient de redoubler de prudence dans la communication.

Or, dans la communication au sujet de la chloroquine, certaines équipes se sont affranchies de toute prudence. On peut s’en prendre aux médias généralistes, leur reprocher de s’être focalisés sur des études qui ne le méritaient pas, mais le fait est que la communication de certaines spécialistes était tout simplement incompréhensible. En toute logique, les médias généralistes ni ont donc rien compris, entraînant une importante confusion.

Le chercheur a une responsabilité dans sa communication publique. Certains se sont affranchis de cette responsabilité pour mettre en avant leurs travaux.

La deuxième raison est que certaines équipes tendent à s’affranchir d’au moins une partie de la rigueur nécessaire à une étude scientifique. Il en résulte que régulièrement on voit passer des études de mauvaise qualité. Généralement, elles ne passent pas la barrière de la relecture par les pairs. Certaines, néanmoins, sont tout de même publiées. Le mécanisme de relectures et de réévaluations permanentes permet aux acteurs de la discipline d’identifier ces cas problématiques. Cependant, dans le cas de la Covid-19, on a parlé de telles études sans attendre que ce processus opère et ces études bancales ont été mises en avant, ajoutant à la confusion.

Ces derniers temps une opinion semble gagner en popularité, selon laquelle il existerait des circonstances qui justifieraient que l’on s’affranchisse de la méthode scientifique, voir que cette dernière serait une entrave. Pourtant, la situation actuelle ne plaide pas du tout en faveur de cette opinion.

La méthode scientifique s’est notamment construite sur la minimisation systématique de l’erreur, car tout le monde fait des erreurs. Il faut en être conscient et s’armer pour pouvoir les identifier. Par ailleurs, cet article tente de montrer que, même en temps de crise, on peut réaliser une communication précise et prudente. Également, il y a, au moment où je rédige ces lignes, des équipes qui travaillent sur un traitement contre la Covid-19 en usant d’une méthodologie solide.

Chloroquine et conséquences

Au moment de la rédaction de ses lignes, on ne peut pas affirmer que la chloroquine est un traitement efficace contre la Covid-19, ni le contraire d’ailleurs. Il faut attendre au moins les résultats de l’essai clinique Discovery, des tests de grandes envergures qui ont été lancé dans toute l’Europe, pour avoir de l’information fiable sur l’efficacité des traitements envisagés. Même avec une étude aussi large, il est probable que des incertitudes persistes. Profitons-en pour rappeler que l’équipe de l’IHU Méditérannée-infection est loin d’être la seule à travailler sur la question et que l’hydroxychloroquine ne constitue que l’une des pistes de traitement de la maladie.

Cependant, la communication sur la chloroquine a pour effet d’ajouter encore plus de pression aux équipes soignantes et de provoquer des actes irrationnels de prise de substances au seul motif qu’il y a écrit « chloroquine » dessus. Également, des témoignages (qu’il ne faut donc pas généraliser abusivement) émanant d’équipes participant à l’étude Discovery indiquent que la médiatisation de la chloroquine a conduit à voir des volontaires voulant absolument faire partie du groupe traité à l’hydroxychloroquine à l’exclusion de tout autre, au mépris de la méthodologie. Une chance dans notre malheur : le nombre de patients est malheureusement élevé et en conséquence il y a suffisamment de volontaires pour simplement écarter ceux qui viennent avec de tels exigences. Plus encore, cette communication catastrophique est le moteur de nombreuses théories complotistes.

Il faut garder en tête qu’au 7 avril 2020 aucun élément ne permet de déterminer si la chloroquine est utile dans le traitement de la Covid-19 et si elle présente une balance entre bénéfices et risques positive. C’est notamment la raison pour laquelle les recommandations aux médecins généralistes sont, en l’état actuel des connaissances, de ne pas prescrire de chloroquine en cas de symptômes de Covid-19.

Plus généralement, si toutefois la chloroquine devait se révéler efficace, il faut bien prendre en compte le fait qu’il existe des contre-indications à son usage, de sorte que la prescription ne saurait en aucune manière être automatisée. En cas de symptômes de la Covid-19, il convient donc de ne pas forcer la main son médecin pour le faire prescrire une quelconque variante de la chloroquine.

En tout état de cause, au 7 avril 2020, il n’existe pas de traitement avéré de la Covid-19 et la seule méthode ayant une chance de limiter la saturation des hôpitaux est de respecter le confinement et les gestes barrières.

Par ailleurs, Thibault Fiolet a fait une synthèse très complète de l’ensemble des connaissances actuelles sur la Covid-19, sous forme d’un diaporama téléchargeable.

Pour finir, signalons que le Café des sciences maintient à jour une liste de ressources sur la Covid-19.

Remerciements

Je remercie mes camarades du Café des sciences qui ont relus cet article :

• Thibault Fiolet, spécialisé en épidémiologie et évaluation des risques alimentaires, Quoi dans mon assiette ? ;
• Jean, spécialisé en cryosphère, I Need space ;
• Cyril Vidal, chirurgien-dentiste, Dans les dents ;
• Corentin Lacroix, médecin, Why Doc ;
• Erik Gustafsson, psychologue, Science pour parents ;
• Nicolas Minier, spécialisé en bioingénierie, BioRev³ ;
• Marc Robinson-Rechavi, spécialisé en bio-informatique, Tout se passe comme si.