Chloroquine et éthique

L’article que vous lisez en ce moment est un complément de mon article précédent concernant la pandémie de Covid-19 et la chloroquine. Je vous conseille de le lire d’abord, afin de vous donner une idée de ce que dit la littérature scientifique concernant l’action de la chloroquine sur la Covid-19 en date du 7 avril 2020. Cependant, cet article n’abordait pas la question de l’éthique et n’avait pas non plus épuisé la question de savoir si la situation d’urgence justifie de ne pas suivre la méthodologie habituelle.

En effet, on peut voir régulièrement cette objection : « certes, il n’est pas établi que l’hydroxychloroquine puisse véritablement servir de traitement à la Covid-19, mais en définitive, sa posologie est bien connue, on ne court sans doute pas un grand risque à l’administrer aux patients ». Par ailleurs, d’aucuns tendent à penser que les cliniciens se soucieraient trop de méthodologie, alors que la situation devrait enjoindre de s’arranger avec les formes. Ces deux questions sont liées. Pour y répondre, il faut à la fois se pencher sur l’expérience collective et également évaluer tout ce que l’on ne sait pas.

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Une suspicion inquiétante

Le 25 mars 2020, une étude présentant le cas de 416 patients atteints de Covid-19 a été publiée¹Shaobo Shi, Mu Qin, Bo Shen, Yuli Cain, Tao Liu, Fan Yang, Wei Gong, Xu Liu, Jinjun Liang, Qinyan Zhao, He Huang, Bo Yang et Congxin Huang, 2020. « Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China », JAMA Cardiology. Texte en anglais. DOI : 10.1001/jamacardio.2020.0950. Parmi ces patients, 19,7 % ont présenté des troubles cardiaques. Il n’est pas surprenant que des patients en détresse respiratoire, une des complications de la Covid-19, présentent des troubles cardiaques. Cependant, l’étude fait état d’une suspicion que ces problèmes cardiaques soient non pas une conséquence de cette détresse respiratoire, mais directement dus à l’action du virus. Une autre compilation d’analyse de cas de Covid-19 va également dans le sens de cette suspicion²Elissa Driggin, Mahesh V. Madhavan, Behnood Bikdeli, Taylor Chuich, Justin Laracy, Giuseppe Bondi-Zoccai, Tyler S. Brown, Caroline Der Nigoghossian, David A. Zidar, Jennifer Haythe, Daniel Brodie, Joshua A. Beckman, Ajay J. Kirtane, Gregg W. Stone, Harlan M. Krumholz et Sahil A. Parikh, 2020. « Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic », Journal of th American College of Cardiology. Texte en anglais. DOI : 10.1016/j.jacc.2020.03.031.

Notez l’usage du terme « suspicion » : en date du 13 avril 2020, on ne peut pas affirmer que la Covid-19 provoque des lésions cardiaques. Ce dont nous disposons, ce sont des éléments mettant sur cette piste. En tout état de cause, il faut explorer cette question.

Remarquons tout de même que les observations de patients atteints de Covid-19 et expérimentant des troubles cardiaques s’accumulent, ce qui va dans le sens de la suspicion. Par ailleurs, l’Agence nationale du médicament met en garde contre la plausibilité d’un effet aggravant de l’hydroxychloroquine sur les pathologies cardiaques liés à la Covid-19.

L’étendue de notre ignorance

Revenons donc à nos questions initiales. Puisque certains pensent que la combinaison d’hydroxychloroquine et d’azythromycine peut aider à la guérison, ne gagnerait-on pas du temps à administrer ce traitement à l’ensemble des patients sans attendre la fin des essais cliniques ? C’est oublier l’étendue de notre ignorance.

De nombreuses incertitudes

Rappelons donc que l’hydroxychloroquine peut provoquer des troubles cardiaques, notamment un allongement QT, c’est-à-dire un trouble dans le fonctionnement du cœur pouvant entraîner un arrêt cardiaque. Au vu de la suspicion évoquée dans la section précédente, est-il vraiment raisonnable d’administrer une telle substance à des patients sans bien savoir qu’elles peuvent en être les conséquences ?

Dans la mesure où la Covid-19 est soupçonnée de provoquer des lésions cardiaques et que parmi les effets indésirables connus de l’hydroxychloroquine, ainsi que de l’azythromycine, il y a des complications cardiaques, il est envisageable (notez une fois de plus qu’il ne s’agit pas d’une affirmation) que ces actions se combinent. Comme je l’ai indiqué dans le précédent article, l’action de l’hydroxychloroquine dans le cas de la Covid-19, si toutefois il y en a une, n’est pas élucidée. On ne peut donc pas exclure un éventuel effet délétère. Dans un tel cas, en ayant administré de l’hydroxychloroquine, on aura non pas gagné du temps, mais risqué de détériorer la santé de patients, voir engagé leur pronostic vital.

Les effets indésirables de l’hydroxychloroquine sont en effet, eux, bien connus : il s’agit de risques avérés. Il y a la suspicion d’effet délétère, ce sont des risques potentiels. En revanche, il n’y a aucune action bénéfique constatée, le bénéfice est donc hypothétique et s’il existe il est très probablement faible. Une telle balance entre risque et bénéfice (j’explique cette notion dans l’article précédent) justifie-t-elle vraiment de précipiter la prescription d’hydroxychloroquine ?

D’autant qu’il ne faut pas oublier que l’hydroxychloroquine est par ailleurs utilisée pour lutter contre le paludisme, mais aussi contre la polyarthrite et le lupus. Ces patients ont besoin de ce traitement et l’engouement nouveau que connaît la substance provoque des risques de pénurie. Les difficultés d’approvisionnement pour ces patients fait aussi partie des risques à prendre en compte.

Alors, vraiment, est-il raisonnable, éthique, de précipiter la prescription de cette substance dans le cadre de la pandémie de Covid-19 ?

De la nécessité d’une méthodologie de l’erreur

Il faut bien garder à l’esprit que la Covid-19 est une maladie émergente. Au moment où j’écris ces lignes, nous sommes encore au début de la première pandémie de Covid-19. En conséquence, de nombreuses choses nous échappent à son sujet. Cela signifie que, nécessairement, nous faisons des erreurs. Il faut en être conscient et s’armer pour les détecter le mieux possible, afin d’en minimiser les conséquences. C’est dans cet objectif que la méthodologie clinique s’est mise en place et qu’elle est sans arrêt remise en question : elle profite d’une longue expérience et chaque nouvel épisode est l’occasion de l’améliorer.

La méthodologie a ses limites, Cédric Paternotte en a d’ailleurs très bien présenté les tenants et aboutissant. Elle permet au demeurant de bien plus minimiser les risques que lorsque l’on se base que sur son intime conviction, laquelle est régulièrement source d’erreur.

La question de l’éthique

Depuis le début de cette crise, une question revient dans le débat public, demandant s’il ne serait pas contraire à l’éthique de réaliser des tests randomisés en double aveugle contre placebo (j’en explique le principe dans le précédent article). En effet, une partie des patients participant au test ne recevraient pas le meilleur traitement. Cependant, comment savons-nous quel est le meilleur traitement ?

Dans mon précédent article, j’ai présenté les principes de base des essais cliniques. Bien entendu, je n’ai pas pu en donner tous les détails, ni toutes les variations. En particulier, un essai clinique sert à déterminer l’efficacité d’une substance active. Cependant, la prise en charge d’un patient est un processus bien plus complexe que de simplement administrer une substance active. Cette substance active n’est qu’un élément de la prise en charge clinique. Dans le cadre d’un essai clinique, quel que soit le groupe dont le patient fait parti, il reçoit toujours cette prise en charge : un patient participant au test n’est donc jamais laissé sans soin. Dans le cadre de la Covid-19, cette prise en charge permet d’améliorer significativement la santé du patient, même si elle n’est pas toujours suffisante à sa guérison.

Par ailleurs, si la méthodologie de base des essais cliniques est le test contre placebo, lorsque l’on cherche à mettre en évidence l’apport d’une nouvelle molécule par rapport au suivi standard, ce n’est pas contre un placebo qu’est réalisé un essai en double-aveugle, mais contre ce suivi standard. C’est ainsi que fonctionne les essais du programme Discovery que j’ai présenté dans le précédent article. Dans la mesure où l’on ne dispose pas d’élément attestant de l’efficacité des molécules testées, le suivi standard constitue, au moment où les essais débutent, le meilleur traitement dont on dispose.

Le débat public semble découvrir aujourd’hui la question de l’éthique médicale. Il s’agit pourtant de questions auxquelles les professionnels de la santé sont confrontés depuis bien longtemps et sur lesquelles beaucoup de travail a déjà été réalisé. Concernant l’éthique des essais cliniques, un article de Benjamin Freedman a été fondateur³Benjamin Freedman, 1987. « Equipoise and the ethics of clinical research », The New England Journal of Medicine 317 (3), pp. 141 – 145. Texte en anglais. DOI : 10.1056/NEJM198707163170304. Disponible en ligne..

L’équipoise

Le premier point essentiel est que la connaissance médicale doit être considérée de manière collective. En effet, il ne s’agit pas de soigner uniquement un patient, mais bien une population. En conséquence, on ne peut pas s’arrêter à l’intime conviction d’un médecin, il faut que l’ensemble de la communauté médicale s’entende sur ce qui constitue le meilleur traitement pour une pathologie donnée, pour une population donnée. C’est en réalité un standard de la recherche scientifique : je l’indique régulièrement dans ce journal, la recherche est un travail collectif, pas une aventure personnelle.

Pour la plupart des pathologies auxquelles nous sommes confrontés, il existe déjà un corpus de connaissances bien établies. Dans ces cas, les médecins viennent puiser dans ce corpus pour déterminer quel est le meilleur traitement. En revanche, dans le cas d’une maladie émergente, comme la Covid-19, il n’existe pas de telle connaissance. Du fait de cette absence, la communauté médicale ne dispose pas d’élément permettant de déterminer s’il existe un traitement efficace contre cette maladie. Éventuellement, il peut y avoir des indices indiquant que l’une ou l’autre molécule pourrait avoir un effet, mais rien de bien définitif. Pour de tels cas, Benjamin Freedman introduit la notion d’« équipoise ». Elle signifie que tous les traitements ont le même poids car l’état des connaissances générales ne permet pas de trancher entre les diverses options.

Au demeurant, même en situation d’équipoise, l’expérience des autres pathologies permet généralement de mettre en place une première prise en charge selon les signes cliniques. Ce qui fait l’objet de l’équipoise, ce sont les diverses molécules envisageables pour améliorer cette prise en charge. C’est d’ailleurs le cas pour la Covid-19. Rappelons que, bien souvent, une substance seule n’est pas suffisante, mais que c’est bien l’ensemble de la prise en charge qui va aider à la guérison.

Bien entendu, il est important, autant que possible, de quitter cette situation d’équipoise, ceci dans le but de prendre en charge au mieux les divers patients. Si toutefois un médecin a acquis une conviction par rapport à un traitement, la situation de ses patients n’est pas la seule en jeu, il est aussi question de tous les autres patients, présents comme à venir. S’il a raison, cette information est essentielle à la communauté médicale. Ce que l’éthique lui dicte donc, c’est de mettre en œuvre tous les moyens pour porter à la connaissance de l’ensemble de cette communauté les preuves de l’efficacité du traitement, au-delà de sa simple conviction. En retour, l’éthique commande à la communauté de s’informer avec attention des éléments transmis et de chercher méthodiquement s’il n’y a pas d’erreur. Ce travail permettant d’augmenter les connaissances sur la pathologie et donc d’en améliorer la prise en charge.

Une application concrète

Comme indiqué dans mon article précédent, la chloroquine a échoué à montrer un effet réel contre la Covid-19 simplement par des études de cas. Il faut donc avoir recours à des protocoles ayant un plus fort niveau de preuve. Ces protocoles passent par le double aveugle. La méthodologie n’est pas une sorte de formalité : c’est ce qui permet de minimiser les risques pour les patients. Pour reprendre l’exemple actuel, la Covid-19 est une pathologie qui pourrait provoquer des risques cardiaques. La méthodologie permet de d’abord bien élucider l’action des substances actives, y compris celles pouvant provoquer des troubles cardiaques, avant de les administrer massivement.

À l’inverse, utiliser des ressources et du temps pour réaliser une étude à la méthodologie bien trop faible pour qu’elle ait la moindre chance de convaincre qui que ce soit est contraire à l’éthique. En effet, on a alors utilisé de l’énergie, des ressources, du temps, des espoirs de patients, éventuellement des souffrances de patients en cas d’effets indésirables, dans une étude qui n’a en rien augmenté les connaissances. Par ailleurs, la pandémie provoquant la saturation des services hospitaliers, toutes ces ressources sont limitées, plus encore que d’habitude. Tout le monde perd donc à les mobiliser dans des études non significatives plutôt que de les consacrer à suivre des protocoles rigoureux.

Juliette Ferry-Danini a rédigé une excellente introduction à l’éthique des essais cliniques, que je vous invite fortement à lire.

Au lecteur

Les questions d’éthique et de méthodologie sont des questions complexes, mais qui ont été longuement étudiées et pour lesquelles nous disposons d’un ensemble théorique assez conséquent. Elles sont trop importantes pour prétendre les trancher sans chercher d’abord à se renseigner sur leurs tenants et aboutissants.

Il faut bien comprendre que, dans le cas de la pandémie de Covid-19, je surestime ma compréhension du problème et vous surestimez la vôtre.

Vraiment. Ce n’est pas une simple formule rhétorique. Il importe que vous ayez une conscience intime de cet état de fait.

La gestion d’une pandémie touche à de nombreuses disciplines, parmi lesquelles la virologie, l’épidémiologie, la méthodologie clinique, les statistiques, la logistique, la psychologie et bien d’autres encore. Une personne seule ne peut pas en maîtriser tous les aspects. Pour gérer une telle crise et pour débattre de la façon de la gérer, il est nécessaire d’une part de se renseigner sérieusement sur ces questions, d’autre part de se coordonner.

Surtout, il est nécessaire d’être capable de faire évoluer ses certitudes et de savoir changer d’avis de façon rationnelle : les connaissances sur la Covid-19 évoluent tous les jours, nous faisons nécessairement des erreurs. Il nous faut donc être prudent et se doter de méthodes permettant de détecter ses erreurs et d’en minimiser les conséquences.

Pour aller plus loin

Je vous ai déjà donné quelques références dans cet article, je vous incite fortement à les consulter. En complément, je vous invite à regarder les deux vidéos suivantes :

Remerciements

Je remercie mes camarades du Café des sciences qui ont relu cet article :

• Cyril Vidal, chirurgien-dentiste, Dans les dents ;
• Marine Brenet, spécialisée en bio-informatique, GenetiX ;
• Jean, spécialisé en cryosphère, I Need space ;
• Erik Gustafsson, psychologue, Science pour parents ;
• Sophie, Le Labo de Diti.